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近十年诺贝尔生理学或医学奖获得者及对我们的启示

一、近十年(2001-2010)诺贝尔生理学或医学奖获奖情况

1、2010 年,罗伯特•爱德华兹(Robert G. Edwards),英国,因在体外受精等方面的贡献而获奖。

1950年代,Robert Edwards就预见到,对于不育者来说,体外受精是一个很好的治疗途径。他于1960年开始学习体外受精技术,并在剑桥继续从事这项工作。Robert Edwards与妇科医生Patrick Steptoe一起,顶住了众多的社会压力,一直进行人类体外受精的研究。经过一系列的试验,他们成功使卵子在试管内受精。当受精卵分裂至64细胞后(大约受精四天后),再将受精卵放置入母体子宫,但受孕结果总是失败。1977年,当他们把受精两天半的受精卵放置于母体子宫后,胎儿开始顺利成长。1978年7月25日,世界第一例试管婴儿顺利诞生了。随后这一技术被优化,并传播至全世界。

2、2009年,美国加利福尼亚旧金山大学的伊丽莎白•布莱克本(Elizabeth H.Blackburn)、美国巴尔的摩约翰•霍普金斯医学院的卡罗尔•格雷德(Carol W.Greider)、美国哈佛医学院的杰克•绍斯塔克(Jack W.Szostak)因发现端粒和端粒酶保护染色体的机理获奖。

早在1939年,Barbara McClintock注意到,染色体的断裂末端非常容易相互融合,但染色体的自然末端却不容易相互融合。于是推测它应该有一个特殊的结构来避免染色体之间的相互融合。20世纪70年代初,对DNA聚合酶特性的深入了解引申出了一个染色体的复制问题。线性染色体DNA每复制一轮,RNA引物降解后末端都将缩短一个RNA引物的长度,而体内细胞似乎没有出现这种状况,这说明染色体的末端有着与DNA不一样的复制方式。

1978年,Elizabeth利用四膜虫这种特殊的模式生物纯化了rDNA,并以rDNA为模板通过体外合成掺入dNTP的实验,推断四膜虫的端粒是由许多重复的5′-CCCCAA-3′六个碱基序列组成的。

1980年,Jack Szostak把线性质粒末端连接上四膜虫的端粒DNA,然后再导入酵母细胞。奇迹发生了,线性质粒不再降解,它可以在细胞内复制。这一发现使DNA的大片段克隆成为可能,后来为人类基因组测序的工作立下了汗马功劳。

在1984年报道酵母端粒序列的同一篇文章中,Elizabeth实验室发现了一个有趣的现象:带着四膜虫端粒DNA的人工染色体导入到酵母后,被加上了酵母的端粒而不是四膜虫的端粒序列。于是科研人员猜测,酵母中存在专门的 "酶"来复制端粒DNA。

1984年,Carol加盟了Elizabeth实验室。她们用四膜虫的核抽提液与体外的端粒DNA进行温育,试图在体外检测到这个"酶"活性,看到端粒的延伸。经过不断优化条件,尤其是把底物换成体外合成的高浓度的端粒DNA后,同年的圣诞节,Carol在测序胶的同位素曝光片上,终于清楚地看到了"酶"活性,端粒底物明显被加上了DNA碱基,而且每加入六个碱基后的产物都形成一条很深的带。

3、2008年,德国科学家哈拉尔德·楚尔·豪森Harald zur Hausen,因发现人乳突淋瘤病毒;两名法国科学家弗朗索瓦丝·巴尔-西诺西和吕克·蒙塔尼因发现人类免疫缺陷病毒获奖。

1907年,Richard Shope从兔子身上分离到了HPV病毒,接着又发现了致癌毒株。但直到1970年代,这方面的工作才继续开展。1972年,波兰科学家Stefania Jablonska猜想人乳头瘤病毒可能与疣状表皮有关;1976年,Harald zur Hausen提出了一个大胆假设: HPV的DNA能以非增殖状态存在于肿瘤中,终于,在1983、1984年,Hausen利用DNA分子杂交等技术证明了HPV16、HPV18存在于子宫颈癌组织中。

1981年,一种新的免疫缺陷性疾病被报道。1983年,法国巴斯德研究所的Françoise Barré-Sinoussi 和Luc Montagnier从一名患淋巴结病变的同性恋患者身上分离培养了其淋巴结细胞,他们在培养的细胞中发现了逆转录病毒酶活性增强,并发现了逆转录病毒颗粒从感染细胞上生成的现象;这一病毒与已往病毒不同,它并不导致细胞的死亡,反而需要细胞的生长、复制而不断地繁衍,并特别地影响T淋巴细胞及其抗体。他们通过性传播、母婴传播及输血传播。

4、2007年,美国科学家马里奥·卡佩奇(Mario Capecchi)和奥利弗·史密西斯(Oliver Smithies)、英国科学家马丁·埃文斯(Martin Evans)。因为“在涉及胚胎干细胞和哺乳动物DNA重组方面的一系列突破性发现”而获奖。即基因敲除小鼠技术。

1911年,摩尔根依据实验观察到的结果提出遗传中的基因交换情况(不完全连锁遗传),即同源重组。

Capecchi and Smithies分别利用同源重组技术,修饰了培养细胞中的基因。Capecchi通过实验发现,导入的DNA可以修复原已经损坏的基因。Smithies发现人体内每个基因都可以进行单独修饰,通过这个方式,一些血液性疾病将可治。Capecchi和Smithies发现在小鼠DNA中可以利用同源重组插入已知序列的人工DNA,从而靶向修饰、失活小鼠特定的基因。

而Evans提出利用小鼠胚胎干细胞能将遗传物质引入一个不同品系小鼠。1981年左右,当他地同事将一种品系小鼠干细胞注射入另一品系小鼠的胚胎中,下一代小鼠的染色体,如预期一样,进行了重组。当携带嵌合基因的小鼠之间进行配对后,这种基因便在下一代小鼠细胞内被检测到了。之后Evans首先利用逆转录病毒将新基因整合到了基因组中修改了干细胞,然后再将干细胞注射入小鼠卵中,而这些新基因传递给了胚胎,同样也遗传给了下一代小鼠。

1986年,Smithies 和Capecchi着手把胚胎干细胞与基因同源重组相结合。1989年,他们报道了第一个基因敲除小鼠。

5、2006年,安德鲁·法尔(Andrew Fire)美国和克雷格·梅洛(Craig Mello)美国,发现了RNA(核糖核酸)干扰机制。

Andrew Fire 和Craig Mello在研究线虫的基因表达调节时发现,注入正义和反义的mRNA链后,线虫均无反应,而同时将二者注入后,却抑制了线虫相应的蛋白表达。因为正义链与反义链会结合为双链RNA,于是他们推测是双链RNA引起了相应基因的沉默,随后的实验证实了这一观点。由于极少量的双链RNA即可达到基因沉默的效果,于是他们推测RNA沉默是一个催化机制。1998年,他们发表了自己的结果。

6、2005年,巴里·马歇尔(Barry J. Marshall,澳大利亚),罗宾·沃伦(J. Robin Warren,澳大利亚), 发现了幽门螺旋杆菌以及该细菌对消化性溃疡病的致病机理。

1979年,病理学医生Barry Marshall在慢性胃炎患者的胃窦黏膜组织切片上观察到一种弯曲状细菌,并且发现这种细菌邻近的胃黏膜总是有炎症存在,因而意识到这种细菌和慢性胃炎可能有密切关系。1981年,消化科临床医生Robin Warren与Barry Marshall合作,他们以100例接受胃镜检查及活检的胃病患者为对象进行研究,证明这种细菌的存在确实与胃炎相关。此外他们还发现,这种细菌还存在于所有十二指肠溃疡患者、大多数胃溃疡患者和约一半胃癌患者的胃黏膜中。

经过多次失败之后,1982年4月,巴里·马歇尔终于从胃黏膜活检样本中成功培养和分离出了这种细菌。为了进一步证实这种细菌就是导致胃炎的罪魁祸首。面对一些质疑,他们首先在小猪身上做试验,但试验失败了,于是Barry Marshall喝下含有这种细菌的培养液,果然诱发了胃部炎症,而他又通过抗生素得以治愈。这个实验结果发表后,科学界开始认同他们的观点。

7、2004年,理查德·阿克塞尔(Richard Axel)美国和琳达·巴克(Linda B. Buck)美国,因在嗅觉系统方面的研究获奖。

1980年代后期,Buck在哥伦比亚大学Axel的研究团队读博士后,从事嗅觉系统研究工作。Buck对 嗅觉系统做了三个假设,她首先依据实验室的研究成果,假设受体在形态上和功能上的一些特性,这就能缩小研究范围。其次,她假设气味受体是一个相互关联的蛋白质家族中的成员,这样就可以从大型蛋白质族群入手研究。再者,她主张锁定只对嗅觉细胞中出现的基因进行研究。这三个假设使得研究小组能集中对一些可能专门为受体蛋白质而编码的基因进行研究,由此在短时间取得了较大进展。

1991年,Buck与导师Axel表现了研究成果:嗅觉系统气味感受器的基因图谱。气味感受器在鼻子后部,是一种在鼻腔细胞表面的蛋白质分子,属于G蛋白耦联受体,它们通过与特殊的气味分子结合来识别气味。

人的嗅觉系统可以分辨出一万个不同的气味。虽然气味受体基因达到1000个 左右,但每个气味受体细胞仅表达出一种气味受体基因。气味受体细胞感知气味后,将神经信号传递至大脑嗅球中被称为“嗅小球”的微小结构,嗅小球随后又会激活被称为僧帽细胞的神经细胞,僧帽细胞然后将信息传输到大脑其他部分。而在这个过程中,信号将保持其传递的单一性,结果,来自不同类型气味受体的信息组合成与特定气味相对应的模式,大脑最终有意识地感知到特定的气味。

8、2003年,保罗·劳特伯(Paul Lauterbur,美国),曼斯菲尔德(Peter Mansfield,英国),关于核磁共振成像的研究。

1946年斯坦福大学的Flelix Bloch和哈佛大学的Edward Purcell各自独立的发现了核磁共振现象。当磁场中的原子核吸收相应频率的辐射后,能量将增加;当辐射停止后,原子核将释放微弱能量,回到原来状态。而对释放出的微弱能量进行检测、分析,则可以得到物质信息。

核磁共振现象一直用于研究化学键等科学研究,而未向医学图像诊断方向发展,直到20世纪70年代初期,磁共振成像技术研究才取得了突破。1973年,美国科学家Lauterbur发现,把物体放置在一个稳定的磁场中,然后再加上一个不均匀的磁场(有梯度的磁场),再用适当的电磁波照射这一物体,这样物体释放出的电磁波就被进行空间编码,由此绘制成物体某个截面的内部图像。

在他的文章发表后,英国科学家Peter Mansfield又进一步验证和改进了这种方法,并发现不均匀磁场的快速变化可以使上述方法能更快地绘制成物体内部结构图像。此外,他还证明了可以用数学方法分析这种方法获得的数据,为利用计算机快速绘制图像奠定了基础。在这两位科学家成果的基础上,第一台医用核磁共振成像仪于20世纪80年代初问世,随后广泛应用于医疗诊断领域。

9、2002年,悉尼·布伦纳(Sydney Brenner,英国),罗伯特·霍维茨(H. Robert Horvitz,美国),约翰·苏尔斯顿(John E. Sulston,英国),发现器官发育和细胞程序性细胞死亡(细胞程序化凋亡)的遗传调控机理获奖。

Sydney Brenner 在1960年代就认识到,在研究细胞分化和器官发展时,采用低级的、小一点的生物体来研究更可行,更有效。他选择了线虫这种全身透明并且生命周期短,仅一个毫米长的生物来研究。1974年他发表了自己的研究成果,他使用一些化学物质导致了基因变异,而特异基因变异时,可导致器官形成障碍。

John Sulston扩展了Brenner在线虫上的研究工作,他仔细地研究了线虫从一个卵子到959个细胞的生命全过程,1976年,他发表了自己观察到的,线虫神经系统细胞系形成的全过程,他发现每个线虫分裂、分化的程序都是一致的。在这一过程中,特定的细胞总是会在调控下死亡,他描述了这一死亡过程,并且找到了nuc-1这一基因,它的作用是调控死亡细胞的DNA降解。

Robert Horvitz 在1970年代,继续了上述两人的工作,并在一系列的线虫实验中,发现了调控细胞死亡是一个复杂的基因程序,有的基因促进细胞死亡,而有的基因则保护细胞,1986年左右,他发表了研究结果。

10、2001年,勒兰德·哈特韦尔(Leland H. Hartwell,美国),蒂莫希·亨特(R. Timothy Hunt,英国),保罗·诺斯(Paul M. Nurse,英国),发现细胞周期中的关键调节因子获奖。

1960年代,Leland Hartwell就已经意识到使用基因手段来研究细胞周期是可行的。他在1970-1971年间,把芽殖酵母作为研究模型,通过基因突变技术,观察能够使其细胞周期发生改变的基因。他利用阻断在不同细胞周期阶段的温度敏感突变株,分离出了几十个与细胞分裂有关的基因(cell division cycle gene,CDC)。他还通过研究酵母菌细胞对放射线的感受性,提出了checkpoint(细胞周期检验点)的概念。

1970年代,Paul Nurse等人以裂殖酵母为实验材料,使用基因突变的方法,同样发现了许多细胞周期调控基因。并且在 1987年, Paul Nurse克隆了人身上的相应基因。

1983年Timothy Hunt首次发现海胆卵受精后,在其卵裂过程中两种蛋白质的含量随细胞周期剧烈振荡,在每一轮间期开始合成,G2/M时达到高峰,M结束后突然消失,下轮间期又重新合成,故命名为周期蛋白。

二、对我们的启示:

(一)、科研方向上

1、细胞周期调控、细胞凋亡、端粒及其调节保护机制

这三个成果展示了细胞的调节是何等的精细,这也是我们人类在如此漫长的历史中一代代传承的基础。目前在这两个方向上已经研究得相当透彻,如果要再做突破性的发现,可能会涉及到系统论、控制论、信息论的领域。

2005年,Standford大学在Cell杂志发表一篇关于细胞周期是存在着正负反馈、精确调节的阻尼震荡过程。这应当算是生物物理学的领域了,它提示细胞生长过程有其独特的动力学性质,这是一个研究的方向。

建议,与物理学相结合,研究细胞周期震荡与个体成长的关系,如昼夜规律、青春期发生点等,如果能够从整体角度揭示这些现象的内在规律,并找到适当方法调控它们的话,有可能获得诺贝尔奖。

2、MRI获奖

同期的Kurt Wuthrich,也因建立了核磁共振测定蛋白质分子溶液三维结构的方法,而获2002年诺贝尔化学奖。

从历年诺贝尔奖来看,X线、心电图、CT、电镜、MRI均获奖,质谱也在02年获奖,下一个会是什么呢?

流式细胞仪吗?它所用的原理与血细胞分析仪相同,都是由Wallace H. Coulter提出的Coulter原理,但他已经去世了。并且流式细胞仪是一个多种技术封装在一起的仪器,如流体喷射技术、激光技术、γ射线能谱术、电子计算机等技术与显微荧光光度计等。所以这一技术不可能获奖。

应该是单细胞分析技术,目前最有效的单细胞分析技术,莫过于生物芯片。目前已经有芯片实验室(lab-on-chip)在运行了,而DNA芯片作为最早的生物芯片,可能获奖。国内有清华大学等机构做得较好。

在医学诊断领域,获奖者都是把物理、化学领域的创新应用到医学诊断领域来的。所以要在这方面取得突破,还需多了解理化领域的最新进展。

3、嗅觉系统研究获奖

听觉系统、视觉系统的研究都曾得过奖,目前正在进行的模拟视觉的人造眼睛、电子视网膜呢?如果在研制的过程中,有了重大的理论创新,可能获奖,即使不获奖,也会得到应有的商业利益。

另外,嗅觉系统如果精密、专一,提示我们进行生物传感器的开发。国内正在支持着传感网的建设,开发生物传感器是个好方向。但这个项目恐怕不会得诺奖,但如果它能广泛应用于传感网,将有极大的商业价值。

4、幽门螺杆菌

与朊病毒、沙眼衣原体、HPV致癌、疟原虫传播途径等发现有类似之处。属于原始性发现,对我们的提示:看到一种病后,必须仔细地观察才能判定致病因素与致病途径。

5、RNA干扰机制

基因沉默调节是一个新的研究课题,小RNA(MiRNA)的发现者及研究者有可能获奖。

另外,细胞结构、机制过于复杂,不但零部件极多,而且摆放状态也极多,那么会不会有一些经常变化的零部件还没有引起我们的注意?

另外,会不会在细胞里面有一些无用的东西,它们逃过了长期进化的淘汰而继续隐藏在细胞内?或者很少时候有益,而大部分无益?

6、基因打靶

它开辟了一条基因治疗的通道,通过对人胚胎干细胞的治疗,使一些携带遗传疾病基因的人也能正常养儿育女。但国内的基因敲除小鼠做得还不太多,南京大学做得较好。基因治疗真正运用到临床上,还有很长的路要走。尤其是它的安全性要进行严格评价。

目前基因转染多以逆转录病毒介导,存在在不小的风险。虽然现在有取消逆转录病毒的实验,但效果有待提高。另外最近有使用mRNA精确控制iPSC细胞诱导的报道。但无论哪种方式,均要对诱导而成的干细胞培养成的组织与正常干细胞培养而成的组织进行长期对比研究,直至二者在形态、分裂周期、功能等指标上没有差别为止。这才能证明它是安全的。否则就不能应用于人类。

7、HPV及HIV的发现

病因找到了,下一步就是疫苗的研究。HPV的疫苗2006年已经上市了。但HIV疫苗还有多家在临床试验,但已经经历了多次失败。因为HIV病毒不像天花病毒那样“老实”,它在不断地突变,所以目前的疫苗远达不到“一针保一生”的效果。

在针对HIV病毒的疫苗研制中,原有的免疫学领域的知识已经不够用了,必须从其它领域借鉴引用一些原理和技术,如果真能够研发出“防突变、动态”的HIV疫苗来,诺贝尔医学奖是跑不了的。

以药物获奖的,纵观诺奖,其中:胰岛素、青霉素、磺胺、维生素、牛肝制剂治疗贫血、606杀虫剂、普萘洛尔等获奖。特别一提的是班廷发现的胰岛素,在次年就被授奖,这在诺奖历史上是绝无仅有的。

由于新药研发现在又进入了瓶颈期,我们做药的想得诺奖实在难。有预测称statins类降脂药有可能获奖,但因为这类疾病对人类的重要性减少了,而且他汀类药物中,以立普妥为代表,年销量达到200亿美元/年,也不缺这100万吧。

8、体外受精

随后出现的生物克隆技术(以成熟体细胞克隆生物,如克隆羊多利),应当获奖。当克隆技术出现后,对哺乳类而言,雌性独自生存、繁衍首先成为了可能,但单性克隆而成的后代面临着许多继发性问题;研究发现,雄性配子仍发挥着非常重要的作用,并且从目前来看,克隆生物是否存在早衰、多病等,仍需进一步研究,所以克 隆技术仍有改进余地。

(二)、科研策略上

1、科学研究需要策略。Buck在研究嗅觉系统时提出的三个假设,就大大地缩短了研究时间。

2、科学方法结合、移植。基因敲除小鼠即是基因同源重组技术与胚胎干细胞技术相结合而产生,MRI是把核磁共振移植到人体截面信号检测上。

3、多学科合作。病理学家与临床医生之间的合作发现了幽门螺杆菌;生物学家与妇科医生合作诞生了试管婴儿。

4、学术交流。很多人的工作起到了抛砖引玉的工作。1980年代初,Jack Szostak试图在酿酒酵母中建构人工线性染色体,但是当环状质粒线性化转入酵母细胞后,它很快地被降解掉。后来Szostak在一次会议中听到Elizabeth的发现,立即在实验中引入了端粒,并获得了成功。

5、做一些没有人做过的试验;对不符合预期理论的实验现象积极关注。在RNA干扰机制的发现者远没有料想到自己的实验会有什么样的发现。幽门螺杆菌致消化性溃疡的结果发表后,我国也有医学工作者称在以前的病理切片中发现了该菌,但认为是杂质而排除了,真是可惜。

(三)、基金扶持上

假设RNA干扰未被发现,如果我国有科技工作者尝试这方面的工作,那么,现在的国家自然科学基金以及863等基金委员会能够通过这样的项目吗?

如果幽门螺杆菌未被发现,有科学工作者提出寻找溃疡与感染的关系,这样的项目会不会被支持呢?

而如果没有科研基金的支持,那么我们又有多少人愿意去做这方面的工作呢?科学工作者的思维不应当有框架,不应当先入为主,如HPV致癌的一样,可我们怎么才能做到呢?

其中的问题值得我们深思。

(四)、人才培养上

Lauterbur走的是似乎是我们认为的经典科学家之路,小时候便在家里建了个自己的实验室;上学后,在实验课上,老师允许他一个人在教室后面做实验;即使参军后,上级也允许他在非执行任务期间操作一台核磁共振仪,这也是他为什么能设计出一台MRI的原因之一。

1962年,博士毕业后,他在匹兹堡郊区举行的一次头脑风暴会上,想出了MRI的原始模型,并把它抄在了一条餐巾上面(这与约翰·施特劳斯把《蓝色多瑙河》创作原稿抄在脏衬衣上有相似之处)。

试问,我国有个人实验室的青少年有几人?我国又有多少学校、家长允许他们建立实验室呢?我们的高校是否也开展了“头脑风暴”等类似的学术活动?

Carol在圣诞节做端粒酶的验证试验,似乎让我们看到了居里夫人的影子。这种精神我们是不缺少的,在很多国家的实验室里,我国的留学生往往是最勤奋的。在国内很多学校,学生们也都是成星期地待在实验室里的。

不过,最近出现了一个不和谐的声音,《科学》主编对中国科研的一个意见是:他本人现在还进入实验室做实验,而中国成名学者则不下实验室。这一点对于我国科学界应当是一个警醒。

(五)、法律法规上

目前试管婴儿等涉及伦理的生物技术,由于国内法律过于死板,强行限制社会的客观需求,结果不但使一部分人无法生育,还导致了卵子黑市、代孕母亲黑市的猖獗。这也是我们需要改进的。

本文作者彭雷,原文链接>>

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